Mộc Châu xưa được cai quản bởi dòng họ Xa (người Thái) nổi lên từ cuối thế kỷ XIV - đầu thế kỷ XV.

Đến đầu thế kỷ XV đã chính thức thuộc lãnh thổ Đại Việt (thuộc châu Mộc, phủ Gia Hưng, trấn Hưng Hóa) vào triều nhà Hậu Lê, do Xa Khả Xâm (hay Xa Khả Tham) nhậm chức quan Đại Tư mã thời vua Lê Thái Tổ cai quản.

Theo Kiến văn tiểu lục của Lê Quý Đôn, cuối thế kỷ XVIII, Xa Văn Phấn làm phụ đạo châu Mộc. Năm 1776, Xa Văn Phấn mất, con cháu họ hàng họ Xa tranh nhau quyền thế tập, quan hiệp đốc Hưng Hóa nhà Lê - Trịnh là Lý Trần Thản chia tách châu Mộc thành 3 châu nhỏ là: châu Mộc gồm động Chinh Trình, Đàn Tổng, Hạ Tổng cho Xa Văn Mang cai quản, châu Đà Bắc, phủ Gia Hưng là đất động Trình Sàng cho Xa Văn Khoa cai quản, còn đất động Hàm Hàng làm châu Mã Nam, phủ Gia Hưng cho Xa Văn Ôn cai quản.[2]. Đầu thế kỷ XIX, Mộc Châu thuộc phủ Gia Hưng trấn Hưng Hóa, và gồm 5 động là: Xuân Nha, Cẩm Nang, Hương Kiền, Mộc Thượng, Mộc Hạ.[3]

Theo Đại Việt địa dư toàn biên của Nguyễn Văn Siêu, thì châu Mộc xưa vốn là 23 động, là đất cũ họ Xa. Đến Xa Khả Xâm có công giúp Lê Thái Tổ đánh nhà Minh, năm 1428 được phong chức Tư đồ tước quận công, cho con cháu nối đời làm quan Việt Nam. Sau con cháu đánh nhau. Năm Cảnh Hưng 36 (1776) nhà Lê trung hưng chia phần đất phía bắc sông Bờ (sông Đà) làm châu Đà Bắc cho chi thứ họ Xa cai trị. Từ sông Mã trở về phía nam làm châu Mã Nam cũng cho chi thứ khác của họ Xa cai quản. Còn phần còn lại vẫn gọi là châu Mộc, thời nhà Nguyễn gồm 2 tổng 6 xã là đất các độngː Xuân Nha (nay thuộc huyện Vân Hồ), Hương Đàm, Trúc Mục, Mộc Thượng, Mộc Hạ còn lại thuộc châu Mộc. Đến những năm 1780 cuối nhà Lê trung hưng, một thổ tù lang đạo ở Mộc Châu nổi dậy, thuê mán Trình Cố (Xiengkhor) giết phụ đạo 2 châu Đà Bắc, Mã Nam chiếm đất và cho châu Mã Nam thuộc về Trình Cố. Đến thời nhà Tây Sơn châu Đà Bắc tố cáo ra, nhà Tây Sơn lại cho họ Xa thế tập làm phụ đạo châu Mộc. Nhưng Mã Nam thì mất về Trình Cố. Đến thời nhà Nguyễn độc lập, khoảng các năm 1828, Trình Cố cùng đất Mã Nam cũ lại thuộc về nhà Nguyễn (Đại Nam) và nằm trong phủ Trấn Man tỉnh Thanh Hóa nhà Nguyễn[4]. Đến năm 1893, sau khi thành lập Liên bang Đông Dương thuộc Pháp, vùng đất châu Mã Nam xưa, nay là huyện Sop Bao, cùng với huyện Trình Cố phủ Trấn Man tỉnh Thanh Hóa, được người Pháp cắt sang lãnh thổ Lào thuộc Pháp. Thời Pháp thuộc, đầu thế kỷ XX, Châu Mộc thuộc tỉnh Sơn La có 6 làng xã là: Xuân Nha, Tu Nang, Hương Càn, Mộc Thượng, Mộc Hạ, Quy Hướng.[5]

Ngày 26 tháng 10 năm 1961, thành lập thị trấn Mộc Châu.

Ngày 15 tháng 11 năm 1968, thành lập thị trấn nông trường Mộc Châu.

Ngày 13 tháng 4 năm 1977, thành lập thị trấn nông trường Chiềng Ve.

Ngày 25 tháng 7 năm 1978, đổi tên xã Kiến Thiết thành xã Lóng Luông, đổi tên xã Cộng Hòa thành xã Suối Bàng, đổi tên xã Chiềng Sại thành xã Nà Mường, đổi tên xã Chiềng Chung thành xã Hua Păng.[6]

Ngày 13 tháng 3 năm 1979, sáp nhập các xã Tú Nang, Lóng Phiêng và Chiềng Tương vào huyện Yên Châu.

Ngày 26 tháng 2 năm 1980, sáp nhập xã Chờ Lồng vào thị trấn nông trường Mộc Châu.

Ngày 11 tháng 1 năm 1986, chia xã Lóng Luông thành hai xã lấy tên là xã Lóng Luông và xã Vân Hồ.

Ngày 16 tháng 5 năm 1998, thành lập xã Đông Sang trên cơ sở 4.289 ha diện tích tự nhiên và 3.530 nhân khẩu của xã Mường Sang; thành lập xã Tà Lại trên cơ sở 2.730 ha diện tích tự nhiên và 2.798 nhân khẩu của xã Nà Mường; thành lập xã Liên Hòa trên cơ sở 3.372 ha diện tích tự nhiên và 2.713 nhân khẩu của xã Song Khủa.

Ngày 20 tháng 8 năm 1999, sáp nhập thị trấn nông trường Chiềng Ve vào xã Lóng Sập; thành lập xã Chiềng Sơn trên cơ sở 9.788 ha diện tích tự nhiên và 7.932 nhân khẩu của xã Lóng Sập.

Ngày 6 tháng 1 năm 2007, thành lập xã Chiềng Xuân trên cơ sở điều chỉnh 8.695,5 ha diện tích tự nhiên và 2.367 nhân khẩu của xã Xuân Nha; thành lập xã Tân Xuân trên cơ sở điều chỉnh 15.819,3 ha diện tích tự nhiên và 3.417 nhân khẩu của xã Xuân Nha.

Theo thống kê năm 2009, toàn huyện có dân số 152.172 người[7], với diện tích 2025,1 km², mật độ 69 người/km², phía bắc giáp huyện Phù Yên bởi dòng sông Đà, phía tây bắc giáp 2 huyện Bắc Yên và Yên Châu, phía tây giáp nước CHDCND Lào, phía nam giáp tỉnh Thanh Hóa, phía đông nam giáp tỉnh Hòa Bình.

Cuối năm 2012, huyện Mộc Châu có thị trấn Mộc Châu và thị trấn Nông trường Mộc Châu và 27 xã: Chiềng Hắc, Chiềng Khoa, Chiềng Khừa, Chiềng Sơn, Chiềng Xuân, Chiềng Yên, Đông Sang, Hua Păng, Liên Hòa, Lóng Luông, Lóng Sập, Mường Men, Mường Sang, Mường Tè, Nà Mường, Phiêng Luông, Quang Minh, Quy Hướng, Song Khủa, Suối Bàng, Tà Lại, Tân Hợp, Tân Lập, Tân Xuân, Tô Múa, Vân Hồ, Xuân Nha.

Năm 2013, một phần diện tích và dân số huyện Mộc Châu được tách ra để thành lập huyện Vân Hồ, gồm 14 xã: Chiềng Khoa, Chiềng Xuân, Chiềng Yên, Liên Hòa, Lóng Luông, Mường Men, Mường Tè, Quang Minh, Song Khủa, Suối Bàng, Tân Xuân, Tô Múa, Vân Hồ và Xuân Nha. Huyện Mộc Châu còn lại 2 thị trấn: Thị trấn Mộc Châu và thị trấn Nông trường Mộc Châu và 13 xã: Chiềng Hắc, Chiềng Khừa, Chiềng Sơn, Đông Sang, Hua Păng, Lóng Sập, Mường Sang, Nà Mường, Phiêng Luông, Quy Hướng, Tân Hợp, Tân Lập và Tà Lại.

Ngày 22 tháng 5 năm 2019, Bộ Xây dựng quyết định công nhận đô thị Mộc Châu (gồm thị trấn Mộc Châu và thị trấn Nông trường Mộc Châu) là đô thị loại IV.[8]